Alnylam制药公司正在将RNA干扰(RNai)研究的前景转化为一类新的强大的基于基因的疗法。在这个渲染图中，绿色的链是目标mRNA，白色的是rna诱导的沉默复合体(RISC)，它可以阻止目标mRNA蛋白的表达。橙色的是RNAi。图片来源:Alnylam制药公司

　　由麻省理工学院教授和前博士后创立的Alnylam制药公司已经开发出五种fda批准的RNAi药物，极大地影响了患者的生活。公司公司继续在RNAi递送方面进行创新，旨在治疗包括神经系统疾病在内的各种疾病。

　　在一项研究发现成为改变患者生活的治疗方法之前，有许多障碍需要清除。当正在开发的治疗方法代表一种全新的药物类别时，情况尤其如此。然而，克服这些障碍可以彻底改变我们治疗疾病的能力。

　　很少有公司比Alnylam制药公司更能体现这一过程。Alnylam是由一群隶属于麻省理工学院的研究人员创立的，他们相信RNA干扰技术(RNAi)的前景。

　　创立和早期发展

　　研究人员已经完成了基础工作，以了解RNAi是如何通过信使RNA的降解来沉默基因的，这是一个自然发生的过程。但正是他们在2002年决定成立Alnylam，才吸引了必要的资金和专业知识，将他们的发现转化为一类新的药物。自那次决定以来，Alnylam已经取得了显著的进展，将RNAi从一个有趣的科学发现转变为一个有影响力的新治疗途径。

　　如今，Alnylam已经有5种药物获得了美国食品和药物管理局(fda)的批准(其中一种由Alnylam发现的RNAi治疗药物已授权给诺华公司(Novartis))，并且正在迅速扩大临床渠道。该公司批准的药物用于治疗使人衰弱、有时甚至致命的疾病，许多患者几十年来一直在与这些疾病作斗争，几乎没有其他选择。

　　该公司估计，仅在2023年，其治疗方法就帮助了5000多名患者。在这个数字的背后是病人的故事，说明了Alnylam是如何改变生活的。一位三个孩子的母亲说，Alnylam的治疗帮助她重新控制了自己的生活，此前她因罕见的遗传性疾病急性间歇性卟啉症(AIP)而卧床不起。另一名患者报告说，该公司的一项治疗帮助她参加了女儿的婚礼。第三个病人，由于频繁的AIP发作而离开了大学，能够回到学校。

　　如今，Alnylam并不是唯一一家开发基于rna的药物的公司。但它仍然是该领域的先驱，该公司的创始人——麻省理工学院教授菲尔·夏普、大卫·巴特尔教授、名誉教授保罗·希梅尔、前麻省理工学院博士后托马斯·图什尔和菲利普·扎莫尔——将Alnylam视为该领域更广泛的冠军。

　　“20年来，Alnylam发表了250多篇科学论文，”目前担任Alnylam科学顾问委员会主席的夏普说。“我们不仅进行了科学研究，不仅将其转化为造福患者，而且还描述了每一步。我们建立了一种治疗病人的方式，我对这一记录感到非常自豪。”

　　Pio从不开发RNAi

　　麻省理工学院对RNAi的参与可以追溯到它的发现。在安德鲁·菲尔博士(Andrew Fire)因发现RNAi于1998年获得诺贝尔奖之前，他作为夏普实验室的研究生，致力于理解DNA是如何转录成RNA的。

　　离开麻省理工学院后，Fire和合作者证明了双链RNA可以用来沉默蠕虫体内的特定基因。但是，直到麻省理工学院教授夏普、巴特尔和露丝·莱曼以及扎莫尔和图什尔发表了解释这一过程的基础论文之后，双链RNA发挥作用的生化机制才为人所知。研究人员开发了一个研究RNAi的系统，并展示了如何使用不同的基因序列来控制RNAi。在Tuschl离开麻省理工学院后不久，他展示了类似的过程也可以用来沉默人类细胞中的特定基因，从而开辟了研究基因并最终治疗疾病的新领域。

　　革命性的发现

　　巴特尔解释说:“汤姆展示了你可以合成这些小rna，把它们转染到细胞中，然后得到一个非常特定的与小rna对应的基因的敲低。”这一发现改变了生物学研究。专门敲除哺乳动物基因的能力是巨大的。你可以突然研究任何你感兴趣的基因的功能，只要把它敲下来，看看会发生什么。研究界立即开始使用这种方法来研究他们最喜欢的基因在哺乳动物细胞中的功能。”

　　除了阐明基因功能之外，我还想到了另一个应用。

　　“因为几乎所有的疾病都与基因有关，我们能否利用这些小rna和沉默基因来治疗患者?”夏普记得自己当时在想。

　　为了回答这个问题，研究人员于2002年成立了Alnylam。(大约在同一时间，他们招募了生物技术领域的资深人士希梅尔。)但在这项技术在患者身上试用之前，还有很多工作要做。主要的挑战是让RNAi进入患者细胞的细胞质。

　　Alnylam首席科学官凯文?菲茨杰拉德(Kevin Fitzgerald)说:“通过在戴夫?巴特尔(Dave Bartel)和菲尔?夏普(Phil Sharp)的实验室等人的工作，很明显，要将RNAi应用到治疗中，有三个问题需要解决:传递、传递、再传递。”菲茨杰拉德自2005年以来一直在该公司工作。

　　早期，Alnylam与麻省理工学院药物输送专家和研究所教授Bob Langer合作。最终，Alnylam开发了第一个脂质纳米颗粒(LNPs)，可用于包裹RNA并将其输送到患者细胞中。LNPs随后被用于新冠病毒mRNA疫苗。

　　夏普说:“Alnylam已经在RNAi领域投资了20多年，投资了40多亿美元来开发这些新的治疗方法。“只有这样，创新才能转化为造福社会的手段。”

　　从科学突破到病人床边

　　Alnylam于2018年首次获得FDA批准，用于治疗遗传性转甲状腺素介导的淀粉样变性多神经病变，这是一种罕见且致命的疾病。它是第一个进入市场的RNAi治疗药物，也是第一个在美国被批准治疗这种疾病的药物。

　　菲茨杰拉德说:“我记住的是，对某些病人来说，两个月就是一切。”“我们试图治疗的疾病一个月一个月、一天一天地进展，病人可能会达到一个没有任何帮助的地步。如果你能将他们的疾病推进一个阶段，那将是巨大的。”

　　自从第一次治疗以来，Alnylam已经更新了它的RNAi传递系统——包括将小干扰rna结合到分子上，帮助它们进入细胞——并获得了治疗其他罕见遗传疾病和高胆固醇的批准(诺华公司获得了这种治疗的许可)。所有这些治疗主要通过沉默肝脏中编码蛋白质产生的基因来起作用，肝脏已被证明是最容易传递RNAi分子的地方。但Alnylam的团队相信，他们可以将RNAi应用到身体的其他部位，这将开启一个新的治疗领域。该公司已经报告了在中枢神经系统方面有希望的早期结果，并表示去年的一期研究是第一个证明人类大脑基因沉默的RNAi治疗。

　　未来展望与目标

　　夏普说:“Alnylam和其他公司正在做很多工作，将这些rna递送到其他组织:肌肉、免疫细胞、肺细胞等。”“但对我来说，最有趣的应用是传递到大脑。我们认为我们有一种治疗方式可以非常具体地控制神经系统中某些基因的活动。我认为这对阿尔茨海默氏症、精神分裂症和抑郁症等疾病非常重要。”

　　中枢神经系统的工作对菲茨杰拉德来说尤为重要，他看着父亲与帕金森症作斗争。

　　菲茨杰拉德说:“我们的目标是进入人体的每个器官，然后是器官的组合，然后是单个器官内的目标组合，然后是多个器官内的目标组合。”“这项技术对人类健康的影响才刚刚开始。”

　　对于RNAi科学界来说，这是一个激动人心的时刻，包括许多继续在麻省理工学院研究RNAi的人。尽管如此，Alnylam仍需要继续在药物开发方面努力，以实现这一承诺，并帮助扩大患者群体。

　　“我认为这是一个真正的前沿，”夏普说。“有重大的治疗需求，我认为这项技术可能会产生巨大的影响。但我们必须证明它。这就是Alnylam存在的原因:追求开启新可能性的新科学，并发现它们是否可以发挥作用。当然，这也是麻省理工学院成立的原因:改善生活。”