三阴性乳腺癌(TNBC)是最难治疗的乳腺癌亚型。仅在美国，每年就有超过2万例TNBC患者。他们的预后比其他乳腺癌亚型的患者更差——他们的五年死亡率约为40%。高死亡率被认为是由于癌细胞倾向于扩散或转移到其他器官，以及缺乏有效的癌症特异性治疗。

　　在贝勒医学院，莱斯特和苏·史密斯乳房中心的助理教授、丹·L·邓肯综合癌症中心的成员查尔斯·福尔兹博士和他在贝勒的同事们正在进行研究，目的是更好地了解TNBC，并潜在地识别出可能导致更有效治疗的脆弱性。

　　“在这项发表在PNAS Nexus上的研究中，我们寻找了一种叫做激酶的酶，它的表达在癌症中通常会发生改变，”该研究的第一作者王俊凯博士说，他在从事这个项目时是福尔兹实验室的成员。

　　先前的实验室研究表明，靶向激酶可以有效治疗其他癌症。这些酶的许多抑制剂已经被食品和药物管理局批准用于人类，可以测试它们在TNBC中的潜在治疗价值。

　　研究人员使用了他们之前开发的一种实验室方法，称为激酶抑制剂下拉测定(KIPA)，该方法显著加快了数百种潜在候选激酶的鉴定过程。

　　研究小组使用16例患者来源的异种移植物(pdx)，即在免疫受损小鼠模型中生长的人类乳腺癌肿瘤，使用KIPA寻找与正常细胞相比，TNBC中数量显著改变的激酶。王说:“我们发现TNBC细胞有更多的称为死亡相关蛋白激酶3 (DAPK3)的激酶。”“我们在tnc细胞系和肿瘤中证实了这一发现。”

　　值得强调的是，虽然TNBC中DAPK3的蛋白水平高于正常水平，但其前体mRNA的水平却没有。mRNA分子携带DAPK3基因的基因序列，并被细胞用来合成蛋白质。“许多研究仅依靠mRNA数据来评估细胞产生的蛋白质，”王解释说。“如果我们只研究mRNA而不是TNBC中的蛋白质水平，我们就会错过DAPK3蛋白在这种癌症中过量产生，值得进一步关注。”

　　进一步的研究表明，通过敲除DAPK3基因来消除DAPK3蛋白并不影响癌细胞的生长;然而，在实验室实验中，它可以阻止TNBC细胞的迁移和侵袭。当敲除DAPK3基因的TNBC细胞在免疫受损小鼠中作为肿瘤生长时，未观察到对肿瘤转移的显著影响。为了提供明确的结果，需要对转移进行额外的建模。

　　研究人员还获得了关于DAPK3如何介导其促进迁移作用的新见解。王说:“我们发现DAPK3降低了desmoplakin (DSP)的水平，DSP是一种参与调节细胞粘附的蛋白质，与细胞的迁移能力有关。”“此外，我们发现一种叫做LUZP1的蛋白质与DAPK3结合，保护它不被细胞破坏。”

　　“总的来说，我们的发现提高了我们对哪些激酶控制TNBC细胞扩散的理解，”Foulds说。“我们以前认为癌症的驱动因素可能会影响细胞增殖和迁移。但我们发现，在TNBC中，DAPK3并不调节生长，而是控制迁移和入侵。我们接下来的步骤包括进行更多的研究，以更多地了解DAPK3/LUZP1复合物如何促进TNBC迁移，并评估其作为治疗靶点的潜在价值。”

　　其他贡献者包括Anh M. Tran- Huynh, Beom-Jun Kim, Doug W. Chan, Matthew V. Holt, Diana Fandino, Xin Yu, Xiaoli Qi, Jin Wang, Weijie Zhang, yi - hxuan Wu, Meenakshi Anurag, Xiang H-F Zhang, Bing Zhang, Chonghui Cheng和Matthew J. Ellis。作者隶属于贝勒医学院。

　　这项工作的资金由美国国立卫生研究院(NIH)资助(U01CA214125, U24CA210954, P50CA186784-06)，美国国家癌症研究所(NCI)-孢子职业提升奖(P50622 CA186784-06的一部分)和NCI-孢子发展研究项目资助(P50CA186784-06)提供。该研究还得到了德克萨斯州癌症预防与研究所(CPRIT)的资助(RR160027、RP220050、RR140027、RP170691和RP210027)、Susan G. Komen基金会奖学金和Robert and Janice McNair基金会McNair医学研究所支持的McNair奖学金的支持。该项目也得到了贝勒医学院GARP核心的部分支持，NIH/NCI拨款P30CA125123以及Lisa和Ralph Eads的慷慨捐赠。