IL-15增强GPC3 CAR - T细胞的生长和存活，提高其靶向和对抗实体肿瘤的能力

　　他们的结论表明，总的来说，IL-15使GPC3 CAR - T细胞在对抗癌症方面更有效。

　　CAR - T细胞在某些血癌中显示出超过80%的完全缓解率。CAR - T细胞疗法有望提高实体瘤患者的生存率。然而，传统的化疗和放疗在治疗大体积或转移性癌症方面的能力有限，并且有明显的副作用。

　　CAR - T细胞在实体瘤中的有效性经常受到肿瘤微环境（tumor microenvironment， TME）的阻碍。TME可能含有阻断免疫反应的抑制信号，缺乏IL-15等细胞因子，这些细胞因子对T细胞的最佳功能和存活至关重要。

　　研究人员进行了四项临床试验，以评估使用第二代靶向GPC3的CAR治疗肝肿瘤的t细胞疗法。两项试验针对儿科患者，两项针对成人。这些试验旨在评估治疗复发性肝肿瘤的安全性、耐受性和推荐剂量。

　　利用细胞系生产了携带GPC3 CAR和IL-15基因的逆转录病毒载体，并对其进行了修饰，以防止某些蛋白质的翻译。来自患者的T细胞被刺激并被CAR基因转导。细胞扩增、检测并冷冻保存。

　　使用流式细胞术评估CAR - T细胞的免疫特性，并检查其输注后的持久性和功能。细胞毒性试验包括将T细胞与肿瘤细胞混合，以测量CAR - T细胞杀死肿瘤细胞的有效性。

　　在与肿瘤细胞激活后，检测T细胞的细胞因子产生（免疫信号分子）以评估其功能。通过使用定量聚合酶链反应（PCR）方法跟踪其遗传物质来测量CAR - T细胞在体内的持久性。

　　血清中的细胞因子水平采用基于头部的测定法测定。一种用于控制CAR - T细胞活性的药物以特定剂量给予患者。然后使用单细胞核糖核酸测序（scRNA-seq）在分子水平上分析CAR - T细胞的行为，帮助了解它们的功能和持久性。

　　本研究表明，与传统的CAR - T细胞相比，IL-15显著提高了CAR - T细胞治疗的抗肿瘤疗效。研究人员开发了15种。CAR - T细胞被设计成共同表达IL-15，一种增强T细胞存活和功能的细胞因子。这些修饰的T细胞表现出优越的扩增、功能和肿瘤靶向性，这与IL-15促进氧化磷酸化和促进记忆T细胞表型的能力有关，从而增强了TME中的长期持久性。

　　研究发现，IL-15增强了15。CAR - T细胞，增强其细胞毒性活性并分化为效应细胞。这导致了多功能性的增加，这对于有效的肿瘤破坏是必不可少的。

　　基因表达分析发现关键标记，包括Jun原癌基因（Jun）和干扰素调节因子7 (IRF7)，通过增强T细胞功能调节免疫反应和改善肿瘤浸润。这些通路，特别是I型干扰素（T1IFN）信号传导和氧化磷酸化，在2015年被上调。CAR - T细胞，进一步增强其肿瘤杀伤能力。

　　对安全性进行了仔细的监测，没有发现il -15诱导的T细胞恶性转化的迹象。然而，细胞因子释放综合征（CRS）在接受15。CAR - T细胞，尽管免疫调节疗法可以控制。值得注意的是，15。CAR组CRS发生率较高，需密切监测。

　　该研究的一个关键观察结果是抗原依赖性扩增。CAR - T细胞。在某些T细胞中缺乏GPC3 CAR表达表明它们的扩增依赖于与肿瘤抗原的相互作用，这可能有助于持续的抗肿瘤反应和增强T细胞的持久性。

　　为了减轻CRS，在3例患者中使用了诱导型caspase 9 （iC9）等安全机制，成功地解决了毒性并确保了患者的安全。基因表达分析显示15。与传统的CAR - T细胞相比，CAR - T细胞表现出更强的细胞溶解活性和更强的肿瘤反应，并向效应记忆亚群（如CD8）和Homing Best Oriented T细胞转录因子（HOBIT）转移。此外，应答者表现出更好的扩展15。与无反应的CAR - T细胞进行比较，进一步证明了IL-15在增强CAR - T细胞疗效中的作用。

　　总的来说，该研究强调了il -15修饰的CAR - T细胞通过增强T细胞功能、扩增和肿瘤靶向性来改善实体瘤治疗结果的潜力，同时保持可管理的安全性。