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　　1928年抗生素的发现永远地改变了人类历史。肺炎、肺结核和败血症等传染病传播广泛且致命，直到青霉素使它们得以治疗。曾经有很高感染风险的外科手术变得更安全、更常规。抗生素标志着科学上的一个胜利时刻，它改变了医疗实践，拯救了无数生命。

　　但抗生素有一个固有的警告:当过度使用时，细菌会对这些药物产生耐药性。世界卫生组织估计，2019年，这些超级细菌在全球造成127万人死亡，并可能在未来几年对全球公共卫生构成越来越大的威胁。

　　新的发现正在帮助科学家以创新的方式面对这一挑战。研究发现，近四分之一通常不作为抗生素开处方的药物，如用于治疗癌症、糖尿病和抑郁症的药物，在通常给人开的剂量下可以杀死细菌。

　　了解某些药物对细菌毒性的潜在机制可能对医学产生深远的影响。如果非抗生素药物以不同于标准抗生素的方式靶向细菌，它们可能会成为开发新抗生素的先导。但是，如果非抗生素杀死细菌的方式与已知抗生素相似，那么它们的长期使用，例如在治疗慢性疾病时，可能会无意中促进抗生素耐药性。

　　在我们最近发表的研究中，我和我的同事开发了一种新的机器学习方法，不仅可以确定非抗生素如何杀死细菌，还可以帮助找到抗生素的新细菌靶点。

　　杀死细菌的新方法

　　世界各地的许多科学家和医生正在解决耐药性问题，包括我和我在麻省大学陈医学院米切尔实验室的同事。我们利用细菌的遗传学来研究哪些突变使细菌对药物更耐药或更敏感。

　　当我和我的团队了解到非抗生素的广泛抗菌活性时，我们被它带来的挑战所消耗:弄清楚这些药物是如何杀死细菌的。

　　为了回答这个问题，我使用了我的同事最近开发的一种基因筛选技术来研究抗癌药物是如何靶向细菌的。这种方法确定当细菌突变时，哪些特定的基因和细胞过程发生了变化。通过监测这些变化如何影响细菌的生存，研究人员可以推断出这些药物用来杀死细菌的机制。

　　我收集并分析了200种药物和数千种变异细菌的近200万个毒性案例。使用我开发的机器学习算法来推断不同药物之间的相似性，我根据药物对突变细菌的影响将它们分组在一个网络中。

　　我的地图清楚地显示，已知的抗生素按照它们已知的杀伤机制紧密地分组在一起。例如，所有针对细胞壁(细菌细胞周围的厚保护层)的抗生素都被分组在一起，并与干扰细菌DNA复制的抗生素分开。

　　有趣的是，当我将非抗生素药物添加到我的分析中时，它们与抗生素形成了单独的中心。这表明非抗生素和抗生素药物杀死细菌细胞的方式不同。虽然这些分组并没有揭示每种药物是如何特异性地杀死抗生素的，但它们表明，这些药物聚集在一起可能以相似的方式起作用。

　　最后一个谜题——我们能否在细菌中找到新的药物靶点来杀死它们——来自我的同事Carmen Li的研究。她培养了数百代细菌，这些细菌暴露在不同的非抗生素药物中，这些药物通常用于治疗焦虑、寄生虫感染和癌症。对进化并适应这些药物存在的细菌的基因组进行测序，使我们能够精确定位用于治疗寄生虫感染的药物三氯苯达唑杀死细菌的特定细菌蛋白质。重要的是，目前的抗生素通常不针对这种蛋白质。

　　此外，我们发现另外两种与三氯苯达唑机制相似的非抗生素也靶向相同的蛋白质。这证明了我的药物相似性图在识别具有相似杀伤机制的药物方面的力量，即使这种机制尚不清楚。

　　帮助发现抗生素

　　我们的发现为研究人员提供了多种机会来研究非抗生素药物与标准抗生素的不同之处。我们绘制和测试药物的方法也有可能解决开发抗生素的关键瓶颈。

　　寻找新的抗生素通常需要投入大量资源，筛选数千种杀死细菌的化学物质，并弄清楚它们的工作原理。这些化学物质中的大多数被发现与现有抗生素的作用相似，并被丢弃。

　　我们的工作表明，将基因筛查与机器学习相结合，可以帮助发现大海捞针，以研究人员以前从未使用过的方式杀死细菌。有很多不同的方法可以杀死我们还没有开发的细菌，我们仍然可以采取一些方法来对抗细菌感染和抗生素耐药性的威胁。

　　Mariana Noto Guillen博士是麻省大学陈医学院系统生物学副教授。

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