圣安东尼奥-根据2024年12月10日至13日举行的圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）上公布的结果，结合临床和基因组因素的机器学习（ML）模型在预测激素受体（HR）阳性，her2阴性转移性乳腺癌患者在内分泌治疗中添加CDK4/6抑制剂作为一线治疗会有更好的结果方面优于仅基于临床或基因组数据的模型。

　　虽然使用CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗可以显著改善hr2阳性、her2阴性转移性乳腺癌患者的预后，但纪念斯隆凯特琳癌症中心全球研究项目的科学主任、该研究的主讲人、医学博士、医学博士Pedram Razavi指出，对CDK4/6抑制剂的反应差异很大；一些患者疗效显著，而另一些患者则随着时间的推移产生耐药性，还有一些患者根本没有获益。

　　Razavi说：“临床非常需要确定在转移性诊断时添加CDK4/6抑制剂可能或可能不会受益的患者，这样我们就可以提前考虑升级和降级策略。”“更准确的预测结果也可以帮助一些患者避免不必要的副作用和升级的前期治疗的经济毒性。”

　　目前，Razavi解释说，某些临床特征，如无治疗间隔（TFI），最后一次辅助内分泌治疗与转移性疾病和可测量疾病发展之间的时间，是用于确定一线CDK4/6抑制剂联合治疗可能处于早期进展高风险的患者的主要因素，以确定升级治疗的候选人。Razavi和他的同事们想要探索包含额外临床和基因组因素的多模态ML模型是否可以更准确地对患者进行分层。

　　使用纪念斯隆凯特琳开发的ML工具OncoCast-MPM，他们生成了三种模型来预测CDK4/6抑制剂的无进展生存期（PFS）：一种基于临床病理特征（CF），另一种基于基因组特征（GF），以及一种结合CF和GF （CGF）。这些模型是使用761例hr阳性，her2阴性转移性乳腺癌患者的培训队列开发的，这些患者接受了CDK4/6抑制剂联合的一线内分泌治疗，并在治疗前或治疗开始后两个月内使用MSK-IMPACT进行肿瘤测序，MSK-IMPACT是一种旨在检测基因突变并将患者与治疗或可操作的癌症靶点相匹配的测试。该模型的性能在326例患者的滞留试验队列中进行了测试。

　　CF和GF训练的模型分别确定了三个风险组：高、中、低，CF的中位PFS分别为6.3、15.2和24.5个月，GF的中位PFS分别为9.9、18.1和23.1个月。

　　CGF综合模型确定了四个风险组，包括两个介于低和高风险类别之间的中间组。高危组中位PFS为5.3个月，低危组中位PFS为29个月，中间组中位PFS为10.7个月和19.8个月。值得注意的是，与CF和GF模型（3- 4倍差异）相比，CGF模型中高风险组和低风险组之间的风险比明显更高（6.5倍差异），表明CGF模型的患者分层更佳。对坚守测试队列的测试产生了几乎相同的PFS和风险比结果，证实了模型的稳健性。

　　“这三种模型都表现得非常好，超过了基于单一或几个临床特征的传统临床风险模型。但当我们开始将临床和基因组特征结合在一起时，分析的力量就显现出来了，”Razavi说。

　　ML模型选择的临床和基因组因素主要是那些已知与CDK4/6抑制剂或内分泌治疗的结局或耐药性相关的因素。不良预后的关键基因组预测因子是生物学上合理的改变，如TP53缺失、MYC扩增、PTEN缺失、RTK-MAPK通路改变、RB1缺失、全基因组加倍和高比例的杂合性缺失。主要的临床预测因素包括肝转移、TFI少于1年、孕激素受体阴性、雌激素受体低表达和存在内脏转移。

　　“当患者被诊断为转移性疾病时，所有这些变量都可能可用，使这种ML模型广泛适用。希望将这些模型整合到升级和降级策略的临床试验设计中，可能会改变我们对新诊断的转移性疾病的治疗方法。”“了解一线CDK4/6抑制剂患者属于高危组可以促使治疗肿瘤学家实施更密切的疾病监测，并利用液体活检和肿瘤来源的生物标志物为二线治疗方案和临床试验提供信息。这可能使我们离领先于乳腺癌又近了一步。”

　　本研究的局限性包括其单机构设计、回顾性数据分析以及与专业癌症中心相关的潜在转诊偏倚。为了应对这些挑战，Razavi和他的团队正在使用外部数据集验证该模型，并旨在开发一种在线工具，医生可以在其中输入临床和基因组数据，以接收针对患者的结果预测。

　　这项研究得到了美国国立卫生研究院、美国国防部、Susan G. Komen、乳腺癌研究基金会、AstraZeneca、Sophia Genetics、Novartis和Tempus的间接和部分支持。Razavi是阿斯利康、辉瑞、礼来/Loxo肿瘤学、诺华、Tempus、Prelude Therapeutics、NeoGenomics、Natera、SAGA Diagnostics、Paige、Guardant Health、Myriad Genetics和Foresight Diagnostics的顾问、顾问委员会或顾问；以及来自Grail、Novartis、AstraZeneca、Biotheranostics、Tempus、NeoGenomics、Biovica International AB、Guardant Health、Personalis、Myriad Genetics和Foresight Diagnostics的机构资助。