人们普遍认为，FMRP的缺失会导致连接大脑神经元的突触严重失调，也会破坏基因在神经元核中的表达方式。FXS的主要模型是在敲除FMR1基因的转基因小鼠的研究基础上建立的。然而，小鼠模型缺少FXS的关键遗传驱动因素:一种称为“重复扩展”的突变，当两个或多个DNA字母序列的长重复变得不稳定且异常长(突变长度重复)时，就会发生这种突变。

　　对于FXS，这是出现在FMR1基因一端的三个字母序列cgg。正常版本的FMR1在重复道中有40个或更少的CGG三胞胎，而FXS患者将有200个或更多的三胞胎。这种异常触发了细胞的防御反应，使FMR1和FMRP沉默。由于重复序列难以设计，FXS的小动物模型缺乏重复束，因此可能无法证明重复DNA在FXS机制中的重要作用。

　　在他们的新研究中，研究小组使用了一系列先进的测序和成像技术，以及具有CGG重复扩增的人类细胞系和脑组织，发现了FXS中令人惊讶的基因组破坏新模式。研究人员发现，在FXS患者样本中，包括CGG重复序列在内的大量多染色体被标记为沉默的异染色质。这些异染色质“结构域”被称为裂口-重复扩展的信标，锚定与异染色质接触。

　　裂缝聚集在一起，在细胞核中形成物理接触簇，使参与神经元突触连接的基因以及与皮肤和关节等结缔组织完整性相关的基因沉默。在临床FXS患者中观察到突触和结缔组织的破坏，因此识别破坏的能力有可能成为发现FMR1以外潜在重要的破坏基因的强大工具。

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　　研究人员还通过使用CRISPR-Cas基因编辑技术将CGG扩增减少到不会引起fxs的长度，测试了重复是否与破坏直接相关。

　　“当我们将CGG切成更短的长度，称为预突变(100-190三联)时，我们观察到许多沉默的异染色质被逆转，多条染色体在空间上与FMR1断开，”菲利普斯-克雷明斯实验室的博士后研究人员Ken Chandradoss博士和Ravi Boya博士说。

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　　该团队的实验表明，最初被breach沉默的基因在FXS细胞中通过crispr缩短的CGG重复序列重新表达。

　　Cremins实验室的博士生、联合主要作者Thomas Malachowski说:“我们发现突变长度的CGG扩增对于维持裂口是必要的，这一发现的广泛影响是，重复工程本身可能被用作一种治疗方法，以逆转多个关键基因的全基因组沉默，这些基因可能导致FXS的临床表现。”

　　未来的FXS治疗可能会探索替代研究中发现的一些沉默基因的功能，而不仅仅是FMR1。然而，研究人员指出，一个更雄心勃勃的策略是在发育的特定时间内减少过长的CGG重复扩增，以防止或至少逆转异染色质沉默的影响。探索这种可能性需要仔细平衡重新激活重要基因的积极作用与异染色质在防止重复基因组不稳定方面的保护作用。

　　这些发现可能影响的其他疾病的例子包括亨廷顿氏病和肌萎缩性侧索硬化症(Lou Gehrig’s病)，它们是与FXS相同的更广泛的重复扩张疾病的成员，FXS被认为是由DNA中单个重复束的突变驱动的。

　　菲利普斯-克雷明斯还解释说，研究小组在其他人类细胞模型中观察到了基因组不稳定的破坏，包括在癌症或实验室诱导的DNA断裂中发现的含有突变的细胞系。

　　她说:“我们的研究结果表明，未来可能会发现缺口，对其他基因组不稳定疾病的基因沉默产生更广泛的影响，包括某些癌症和其他重复扩增疾病。”

　　Source-Newswise