DNA甲基化在哺乳动物个体发育中起着重要作用。众所周知，这一过程的异常会导致白血病等癌症的发展。

　　日本东京大学和京都大学的一个研究小组宣布，他们已经成功地确定了DNA甲基化酶DNMT3A和DNMT3B的特定靶点。

　　研究人员还发现，DNMT3A特异性调控分化相关基因，DNMT3B特异性调控哺乳动物个体发育过程中的x染色体基因。

　　这些研究结果发表在Nature Communications(网络版)上。

　　“这一结果将有助于阐明哺乳动物发育过程中DNA甲基化的调控机制，也有助于更详细地了解由异常DNA甲基化引起的癌症和其他疾病的发病机制。”这项研究的首席研究员，东京大学医学科学研究所实验医学和系统生物学中心干细胞病理学部的Yasuhiro Yamada教授说。

　　DNA甲基化在哺乳动物发育中起着至关重要的作用。两个保守的DNA甲基转移酶DNMT3A和DNMT3B负责哺乳动物发育过程中DNA甲基化模式的从头建立。

　　DNMT3A和DNMT3B的体细胞失活突变已在血液病和免疫疾病等疾病中被报道，这表明DNMT3A和DNMT3B对体细胞的适当维持至关重要。

　　目前，这两种酶的不同功能在很大程度上仍然难以捉摸。

　　为了全面确定DNMT3酶进行从头DNA甲基化的靶位点，研究小组利用缺乏大部分DNA甲基化的雌性小鼠ES细胞(2i/L ES细胞)，结合Dnmt3a或Dnmt3b的基因消融(图1)。

　　他们分析了Dnmt3敲除(KO) 2i/L ES细胞衍生的小鼠胚胎成纤维细胞(2i- mefs)的新生DNA甲基化。

　　Dnmt3a和Dnmt3b KO 2i-MEFs均表现出适度但全面的DNA甲基化降低，这在Dnmt3b KO细胞的X染色体上尤为显著。

　　尽管在两种基因敲除中大多数基因的甲基化相似，但他们在Dnmt3a和Dnmt3b KO 2i-MEFs中分别鉴定出355和333个独特的未甲基化基因。

　　值得注意的是，在Polycomb group (PcG)靶发育基因的TSS区域和基因体上，Dnmt3a都是从头甲基化所必需的。

　　与此一致的是，PcG靶发育基因的组织特异性DNA甲基化在Dnmt3a KO胚胎中显著降低。

　　最后，研究小组发现，患有DNMT3A突变的急性髓性白血病(AML)或携带与免疫缺陷、着丝粒和面部异常(ICF)综合征相关的DNMT3B突变的人类患者，分别在DNMT3A或DNMT3B KO 2i- mef中低甲基化的区域表现出DNA甲基化降低。

　　研究人员报告了哺乳动物发育过程中DNMT3酶的一组独特的从头DNA甲基化靶点，这些靶点与人类患者的低甲基化位点重叠。