在最近发表在《实验与分子医学》杂志上的一篇综述中，研究人员描述了细胞周期和凋亡调节因子2 (CCAR2)的双重作用，CCAR2是一种具有六个功能域的核多结构域蛋白，在癌症进展中作为肿瘤抑制因子和启动子。

　　TFs通过结合增强子(即调控DNA序列)并将共调控子招募到其靶基因上来控制基因表达。转录共调节因子是多蛋白复合物的组成部分，通过作为支架将翻译后修饰酶连接到特定的转录位点来传递和整合细胞信号。

　　同样，表观遗传修饰因子是改变染色质可及性的酶，通过修饰翻译后的tf和共调节因子来调节基因表达。

　　先前的研究假设CCAR2是一种潜在的肿瘤抑制因子，因为它通过激活和稳定p53来刺激细胞凋亡，p53是人类癌症中最常见的突变基因。

　　报告还表明，它在DNA修复、衰老、代谢、生物钟和细胞增殖中起着至关重要的生理和病理作用;因此，也被认为是多种类型癌症的潜在治疗靶点。

　　然而，许多研究表明，CCAR2还可以通过激活致癌tf和调节表观遗传修饰因子的催化活性来发挥促肿瘤共调节剂的作用。

　　该蛋白全长923个氨基酸，具有6个结构域:s1样rna结合结构域、核定位信号结构域(NLS)、亮氨酸拉链结构域(LZ)、Nudix同源结构域(NHD)、EF-hand结构域和coil -coil结构域。

　　由于其高度结构化的性质，所有这些功能域都表现出有限的灵活性。尽管如此，它们控制着所有CCAR2的功能以及与细胞过程中蛋白质的相互作用，如转录、表观遗传调控、细胞凋亡、DNA修复、代谢和昼夜节律。

　　特别是，CCAR2的NTD作为一个平台，通过它与大多数相互作用伙伴结合，雌激素受体(ER)α/β、核因子κB (NF-κB)、β-catenin、乳腺癌1型(BRCA1)、沉默交配型信息调节1同源物(SIRT1)和检查点激酶2 (CHK2)。

　　一些研究已经表明CCAR2如何促进肿瘤的生长和进展。

　　根据一项研究，CCAR2在细胞凋亡过程中经历caspase依赖性的切割，产生一个从细胞核到细胞质的缺失的截短版本，使细胞对凋亡细胞死亡敏感。

　　因此，诱导抗凋亡的CCAR2突变促进了肿瘤的生长和进展。另外两项研究发现CCAR2是sirt1结合蛋白，其相互作用抑制后者的去乙酰化酶活性，促进DNA损伤后p53和叉头盒O3 (FOXO3)乙酰化。FOXO3是一种与衰老和横纹肌肉瘤相关的基因编码蛋白。

　　它激活了多种癌细胞系p53介导的细胞凋亡。同样，研究表明CCAR2通过增强细胞Myc (c-MYC)诱导的另一种原癌基因凋亡来抑制SIRT1。

　　另一项癌症研究，癌症基因组图谱(TCGA)显示，在几种癌症类型中，CCAR2基因突变通常与野生型p53保留有关，例如在96%的前列腺癌病例中。进一步证实p53的转录稳定性调控CCAR2的抑瘤功能。

　　含有p53突变的肿瘤生长更快，对治疗更不敏感，这表明p53突变体获得了新的致癌能力，从而促进了癌症的发生。因此，在携带p53突变体的癌细胞中，CCAR2的缺失可能会抑制肿瘤并增加对化疗的敏感性。

　　它与多种蛋白质的相互作用，包括由公认的原癌基因编码的蛋白质，如Erα/β，以及致癌tf，如c-Myc，解释了CCAR2在肿瘤发生中的复杂作用。

　　Erα和雄激素受体(AR)分别介导雌激素和雄激素的作用，并介导激素相关癌症的发生。虽然CCAR2缺失降低了er α-阴性乳腺癌细胞的致瘤性，但其表达的增加使er α-阴性和阳性乳腺癌患者的无复发生存恶化，提示其在两种类型的乳腺癌中都起着重要的致瘤作用。

　　同样，CCAR2作为AR共激活因子，促进其在前列腺癌和骨肉瘤细胞中的转录活性和稳定性。因此，它的耗竭促进了前列腺癌的进展，包括去势抵抗性前列腺癌(CRPC)。进一步的研究应该探索CCAR2和SIRT1如何通过调节AR和AR- v7的乙酰化状态来调节AR和AR- v7。

　　CCAR2在β-连环蛋白介导的结直肠癌(CRC)中起辅助激活因子的作用。它还作为普洛斯彼罗同源盒蛋白1 (PROX1)的共激活因子，已知可促进结直肠癌的进展和转移。

　　此外，CCAR2缺失促进乳腺癌和一些肺癌中DNA损伤引发的细胞凋亡。它还通过与热休克蛋白60 (HSP60)相互作用，保护癌细胞免受线粒体氧化应激(MOS)引发的凋亡，HSP60是线粒体中促生存的I组伴侣蛋白。

　　CCAR2在肿瘤发生中的作用是相互矛盾和复杂的，因为它能够影响p53突变状态，并与参与凋亡和致癌信号通路的多种蛋白质相互作用。

　　此外，研究还将CCAR2的功能与新陈代谢和生物钟联系起来。鉴于CCAR2是一种参与多种生理和病理细胞过程的多功能蛋白，确定靶向CCAR2的药物可能有助于对抗几种转录和表观遗传失调的癌症。

　　然而，为了将CCAR2作为癌症的治疗靶点，加深对其导致功能丧失或获得的基因突变的理解至关重要。