在最近发表在《自然》杂志上的一项研究中，研究人员进行了系统发育分析，以追踪乳腺癌和前驱病变的演变。

　　最近的研究揭示了健康组织中携带常见癌症突变的克隆的进化，这与癌症的发展有关。

　　然而，在≥1.0个克隆进化为癌症之前的驱动事件和序列数据仍然有限。关键问题仍然是关于非癌性克隆的癌症发病，以及癌性克隆和非癌性克隆之间突变谱的差异。

　　使用多个肿瘤样本采样的系统发育研究在绘制癌症克隆出现的时间或跟踪非癌症克隆的命运方面受到限制。

　　在目前的研究中，研究人员调查了乳腺癌的演变。

　　对平均直径为3毫米(mm)和正常小叶的癌性和克隆相关良性乳腺病变(BBLs)的激光捕获显微解剖(LCM)获得的几个微尺度标本进行了全基因组测序(WGS)。

　　随后，根据从乳腺上皮产生的单个细胞衍生的类器官的wgs计算的突变积累率，形成癌症和非癌症克隆的系统发育树，研究乳腺癌的历史。

　　WGS检测了69份LCM样本的拷贝数变化(CNAs)和体细胞突变。研究人员利用上皮细胞粘附分子(EpCAM)表达细胞，从乳腺癌患者的组织学良性乳腺组织或健康母乳喂养志愿者捐赠的母乳中提取了71个单细胞提取的类器官，以估计正常乳腺上皮细胞随年龄增长的突变积累率。

　　研究了64个类器官的体细胞突变，这些类器官分别来自6名绝经前和9名绝经后乳腺肿瘤患者，以及6名无病女性。

　　对病理证实的肿瘤和多灶性(三个或更多)非癌性增生性病变(直径3.0 mm)的手术标本进行系统发育分析。

　　利用荧光原位杂交(FISH)进一步研究了大范围的der(1;16)遗传克隆，在染色体臂、1q和16q中检测到不均匀的染色体拷贝。

　　研究人员评估了青春期后非癌性克隆的增加程度，以确定是否只能用发育中乳腺的自然增大来解释青春期后阳性基因克隆的大量增长。

　　研究人员通过显微解剖三名新招募的绝经前乳腺癌患者手术切除和新鲜冷冻组织的许多非癌小叶来做到这一点。

　　最后，该团队使用来自癌症基因组图谱(TCGA)的公开数据来定义der(1;16)(阳性)乳腺肿瘤的临床和病理方面，并研究其在乳腺癌病因学中的功能。

　　该研究检查了乳腺癌的进化历史，即der(1;16)(+)乳腺癌，在20%的病例中发现了常见的驱动因子改变。Der(1;16)(+)恶性肿瘤在青春期早期和青春期晚期之间获得，在个体30岁出头时出现祖先联系。

　　当癌症被发现时，这些克隆体已经扩散到绝经前的乳房组织中。多个独立的癌症创始人从非癌症祖先进化而来，这导致了肿瘤内的异质性。

　　驱动事件的数量与组织学不一致，表明表观遗传驱动事件和局部微环境起作用。

　　15个类器官的突变分布显示58,385个单核苷酸变异(snv)和3,955个小插入和缺失(indels)为克隆体细胞变异，其中包括4个PIK3CA突变。PIK3CA突变影响了SNV的突变率，SNV数量增加了210个，indel积累率降低了45%。

　　Der(1;16)是腔内A型乳腺癌的高度特征性表现，尤其是伴有浸润性小叶组织学(ILC)的乳腺癌。akt1突变小叶起源于最近的共同祖先(MRCA)，分布在65毫米区域，表现出包括增生性和非增生性以及导管原位癌(DCIS)病变的组织学。

　　研究结果表明，许多不同的癌症祖先来自共同的“非癌症”祖先，可能在不同时期建立一个癌症社区。

　　总体而言，该研究结果揭示了乳腺上皮的突变过程和乳腺癌的历史，突出了der(1;16)在腔内A型乳腺癌的主要亚群中的独特作用。早在肿瘤诊断之前，最早的驾驶事件发生在青少年时期、青少年晚期或婴儿期早期。

　　癌性和非癌性基因克隆的MRCA直到患者20岁出头到30岁出头才会形成，并且在第一次驱动变化发生后的10多年(约6至17年)才会出现最初的肿瘤祖细胞。

　　组织学与驱动事件的数量和/或类型之间没有明显的关系，这表明表观遗传修饰和局部微环境在肿瘤形成中起作用。

　　Der(1;16)占所有乳腺癌的20%，占Luminal A的三分之一，占浸润性小叶型乳腺肿瘤的三分之二。突变谱的研究结果与流行病学数据一致，表明绝经晚和低胎次与患乳腺癌的风险增加有关。

　　新生的“休眠”干细胞可以再生乳腺上皮，这些干细胞在出生或哺乳后大量增殖的乳腺被清除后，不会受到SNV负荷的影响。